Login |  Nova registracija
|
Mogući odgovor na mnoge probleme

Angiogeneza Medicina

Angiogeneza je fiziološki proces i prirodni odgovor tijela na ishemiju, koji se karakterizira rastom novih krvnih žila iz već postojećih.

Proces angiogeneze može se odvijati na dva načina: neovaskularizacije i / ili mobilizacijom prekursora ili progenitora endotelnih vaskularnih stanica (engl. endothelial progenitor cells (EPCs)) iz koštane srži.

Angiogenezu treba razlikovati od vaskulogeneze u kojoj se iz prekursora hemangioblasta formiraju novi krvni sudovi. Vaskulogeneza označava spontano formiranje krvnih žila tijekom embrionalnog razvoja, za razliku od termina angiogeneza kojim se označava: ... proces formiranja novih krvnih žila u odraslih osoba umnožavanjem (račvanjem) iz već postojećih (prethodnom vaskulogenezom formiranih krvnih žila). Zato se termin vaskulogeneza koristi za formiranje krvnih žila, a termin intusuuscepcija za nastajanje krvnih žila odvajanjem od postojećih.

Iako je angiogeneza normalni vitalni (fiziološki) proces rasta i razvoja organizma i procesa zarastanje rana i granulacije tkiva, ona može biti i patološki proces koji je izražen u fazi intenzivnog rasta tumora kao jedan od bitnih faktora malignosti (metastaziranja). Angiogenezu kao uzročnika ekspanzije tumora prvi su opisali Greenblatt i Shubik 1968.
Više godina unatrag kroz brojna medicinska istraživanja angiogeneze, znanstvenici pokušavaju da ovaj fiziološki proces iskoriste u liječenju tumora i drugih urođenih i stečenih vaskularnih bolesti. Ferrar i sur. iz Genetecha u svojim istraživanjima su dokazali da inhibicija angiogeneze može dovesti do zaustavljanja razvoja i odumiranja tumora inhibicijom njihovog daljnjeg rasta.

Fiziologija angiogeneze

Razvoj i održavanje adekvatne vaskularne opskrbe je od presudnog značaja za održivost funkcija normalnog i neoplastičnih tkiva. Zato angiogeneza, (ili razvoj novih krvnih žila u postojećoj kapilarnoj mreži), igra važnu ulogu u brojnim fiziološkim i patološkim procesima, uključujući: reprodukciju, zarastanje rana, upalne bolesti, rast tumora ... Angiogeneza obuhvaća sekvencijalne faze, koje se aktiviraju kao odgovor na angiogenetske faktore rasta koje pokreće zapaljenje, mezenhimalne ili tumorske stanice i djeluju kao liganda za receptore tirozin kinaza endotelnih stanica, i pokreću mehanizme za kontrolu lokalnog protoka krvi u tkivima koji se mogu podijeliti u dvije različite regulacijske faze:

Akutna kontrola protoka krvi

Prva faza ili akutna kontrola, označava brze promjene u kontroli lokalnog protoka krvi, koje se događaju unutar nekoliko sekundi ili minuta, i predstavljaju brzi način za održavanje odgovarajućih lokalnih uvjeta u tkivima. Akutni mehanizmi, čije je djelovanje najčešće kraćeg trajanja, nakon potpuno obavljenog rada ne uspijevaju podesiti protok krvi na više od 3/4 potreba tkiva, što zahtijeva pokretanje mehanizama dugoročne kontrole.

Dugoročna kontrola protoka krvi

Druga faza ili dugoročna kontrola, označava spore promjene u protoku krvi, tijekom nekoliko dana tjedana pa i mjeseci. U načelu dugoročne promjene su rezultat povećanja ili smanjenja veličine i broja krvnih žila koje opskrbljuju određeno tkivo, u čemu posebno mjesto i značaj ima angiogeneza. Iz ovoga možemo zaključiti da su promjene prožetosti tkiva krvnim žilama glavni mehanizam dugoročne regulacije protoka krvi. Naime svaki pad arterijskog tlaka na duže vrijeme, ili uvećane metaboličke potrebe tijekom dužeg vremena, dovode do pojave većeg prožimanja tkiva krvnim žilama, i obratno.

 

Neprekidne promjene u prožimanju tkiva krvnim žilama javlja se u fazi rasta organizma ali i u novonastalom tkivu npr. ožiljnom, karcinoznom itd. Konačna reakcija na umnožavanje krvnih žila je mnogo izraženija u mladim tkivima nego u starim, pa će tako prožetost krvnim žilama u tkivu novorođenčeta biti točno onolika da pokrije sve potrebe tkiva dok će prožetost u starim tkivima često mnogo zaostajati za njihovim potrebama.

Uloga kisika u angiogenezi

Potreba tkiva za kisikom je najvjerojatnije jedan od faktora koji povećava ili smanjuje prožimanje krvnim žilama u mnogim tkivima (ili u većini njih). Gajton u svojoj Medicinskoj fiziologiji, to ovako objašnjava:

...„Razlog je za ovu pretpostavku je opažanje da je u životinjama koje žive na velikim visinama, gdje je tlak kisika nizak prožetost krvnim žilama povećana“.

Ovaj dramatični učinak je ustanovljen i kod nedonoščadi koja su liječena pod inkubatorom. Kada se nakon liječenja dijete izvadi iz kisik atmosfere (koja vlada u inkubatoru) nastaje eksplozivno umnožavanje krvnih žila kao reakcija na naglo smanjenje koncentracije kisika u novom okruženju, zemljinoj atmosferi) u kojoj krvne žile toliko rastu da urastaju u staklasto tijelo oka izazivajući sljepoću (ovaj poremećaj se naziva retrolentalna fibroplazija).

Čimbenici angiogeneze i rast novih krvnih žila

Posljednjih nekoliko godina iz tkiva koja imaju posebne metaboličke potrebe kao što su tkivo karcinoma i tkivo mrežnice oka izolirane su tvari koje su nazvane čimbenicima angiogeneze ili VEGF - faktori rasta endotela krvnih žila. Ovi faktori uzrokuje rast novih krvnih žila, koji angiogenezu čini vrlo složenim procesom, koji uključuje intenzivnu interakciju između stanica, topljivih faktora, i ekstracelularnog matriksa (ECM).

Proteolize je označena kao jedan od prvih i najvećih održivih čimbenika uključenih u proces stvaranja novih krvnih žila. Brojne proteaze, uključujući metaloproteaze matriksa (MMPS), dizintegrin i metaloproteaze domene (ADAM) i metaloproteaza s trobospondinom (ADAMTS), cisteinom i serin proteazom uključeni su u angiogenezu.

Nadalje, jedno od glavnih stanja koje u tkivu pokreće stvaranje čimbenika angiogeneze je i relativan nedostatak kisika u odnosu na metaboličke potrebe tkiva (hipoksija).

Kada se faktor angiogeneze pojavi u tkivu, mali stanični pupoljci se odvajaju od zidova venula i malih vena i migriraju prema faktoru angiogeneze. Zatim se umnožavaju i stvaraju zavojite cjevaste tvorevine koje se konačno spajaju s krvnim sustavom i na taj način nastaju nove krvne žile.

Ako se umjetno proizvesde i primjeni dovoljna količina angogenetskog faktora, on može postati važno terapijsko sredstvo u liječenju ishemije tkiva, kao što su npr. ishemijska područja u srcu nakon srčanog udara.

Kolateralna cirkulacija i njen značaj

Jedan od oblika dugoročne regulacije protoka krvi je razvoj kolateralne cirkulacije nakon prekida dotoka krvi nekom tkivu. Dugoročno povećanje protoka krvi kroz kolaterale je posljedica značajnog anatomskog povećanja kolateralnih krvnih žila, čiji ukupni zbroj poprečnih presjeka može biti često veća od presjeka začepljene arterije.

Kolateralna cirkulacija je mreža tankih krvnih žila koja u normalnim uvjetima nije otvorena. Kada se arterije suze do točke kada je protok krvi kroz određno tkivo limitiran (koronarna bolest srca, okluzija arterija nogu itd.), Kolateralna cirkulacija može se povećati i postati aktivna. To omogućuje protok krvi oko blokirane (sužene) arterije do obližnje arterije ili do iste arterije ispod mjesta suženja, štiteći tkivo od oštećenja. Osobe koje su fizički aktivne imaju često dobro razvijenu kolateralnu cirkulaciju, što smanjuje učestalost infarkta srca ili npr. kod začepljenja bedrene arterije noge, mali krvni sudovi koji mimoilaze okluziju (bedrene arterije), mogu se jako proširiti i skoro potpuno (kod mlađih ljudi) razviti odgovarajuće opskrbljivanje krvlju, što se odvija kroz više faza:

  • Odmah nakon začepljenja zbog nedovoljne razvijensoti kolateralna, protok krvi pada na svega 3/8 normalnog protoka. Nakon nekoliko minuta protok krvi se vraća na 1/2 normalne vrijednosti.
  • U daljnjem razdoblju od jednog ili više dana protok krvi će se vratiti na normalu, što je praćeno i sve većim uvećanjem promjera kolateralnih krvnih žila.
  • Akutno aktiviranje (otvaranje) kolateralnih krvnih žila mogu pored vaskularnih (okluzivnih) izazvati i metabolički čimbenici i snižavanje arterijskog krvnog tlaka zbog smanjenog priljeva krvi i hranjivih tvari u ugroženom tkivu.

Značaj prožetosti tkiva krvnim žilama

U većini tkiva ugrađen je mehanizam koji održava prožetost tkiva krvnim žilama, na točno onoj razini koja je potrebna da se zadovoljivi metabolička potreba tkiva. Zato kao opće pravilo u fiziologiji vlada da je prožetost krvnim žilama većine tkiva u organizmu izravno razmjerna lokalnom metabolizmu. Kada god se ova konstanta proporcionalno promjeni dugoročno će lokalni regulacijski mehanizmi tijekom kraćeg ili dužeg vremena pokušati automatski podesiti razinu prožetosti krvnim žilama. Kod mladih osoba ova podešavanja su vrlo točna, dok su kod starijih ljudi ona samo djelomična.

Angiogeneza u tumorima

Nekontrolirani rast endotelnih stanica odlika je patološke angiogeneze i ona leži u osnovi pojedinih bolesti. Za tumorski rast preko 1-2 mm prehrana difuzijom nije dovoljna i neophodno je stvaranje novih krvnih žila. Angiogeneza omogućuje brzi rast, dramatično povećava metastatskih potencijala tumora, otvaranjem puteva za prodor tumorskih stanica u cirkulaciju i najavljuje pojavu simptoma bolesti.

Početak procesa angiogeneze u tumoru povezan je s promjenama u lokalnom balansu između proangiogenih i antiangiogenih regulatora. Najznačajniji stimulatori angiogeneze su, smatra se, iz skupine faktora rasta fibroblasta (FGF) i faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF), ali se popis otkrivenih proangiogenih i antiangiogenih molekula neprekidno uvećava.

 

Angiogeneza u liječenju

Angiogeneze je od posebnog biološkog i medicinskog značaja. Savremena medicina primjenjuje dva oblika angiogeneze u terapijske svrhe:

  • Antiangiogenetsku terapiju
  • Proangiogenetsku terapiju

Kompaktnost tumora ovisi pored ostalog i od rasta kapilara (angiogeneze ili tumorom inducirane angiogeneze, neogeneze), koji tumor opskrbljuju kisikom i hranjivim tvarima. Za rast solidnog tumora od 1 do 2 mm³ neophodno je i (prateće) formiranje krvnih žila. Ograničavanjem mogućnosti da se u tumoru formiraju nove krvne žile odnosno da se tumorskom tkivu ograniči neoplastična angiogeneza, može se zaustaviti i ograničiti njegov rast.

Zato su načinjeni brojni pokušaji u primjeni protivangiogenetske terapije (antiangiogeneze), koja je imala za cilj da smanjujući dotok krvi a time i cirkulaciju u tumorozne tkivu blokira njegov daljnji razvoj. Prva antiterapija tumora s VEGF (bevacizumab) - koji neutralizira monoklonska antitijela primijenjena je 2004. na temelju odobrenja FDA u SAD, kod metastataza raka debelog crijeva. U međuvremenu, aktivni sastojak (Bevacizumab) je primjenjivan u liječenju raka dojke, pluća i raka bubrega.

Primjena principa antiangiogeneze u liječenju malignih tumora je od suštinskog značaja za daljnja istraživanja Jude Folkman, koji je intenzivno radio od 1970. na proučavanju angiogeneze i antiangiogeneze. Do sada su klinička iskustva u primjeni Sorafenib i drugih anti -VEGF lijekova, pokazala ograničeo djelovanje, (jer se očekivani odgovor tumora javljao u oko> 30% smanjenjem tumora) na antitumorsku aktivnost ovih agenasa. Bevacizumab je dao obećavajuće rezultate kada se koristi zajedno s kemoterapijom u nekoliko vrsta tumora, isto tako i male molekule TK inhibitori, uključujući Sorafenib i sunitinib, imaju produženi PFS učinak u bolesnika s RCC-a. Tijekom sljedećih nekoliko godina, izazov će biti da se definiraju najbolji pokazatelji i prediktori odgovora na ove nove terapije. Nastavak istraživanja je također potreban da se razvije efikasnija borba protiv VEGF lijekova i odredi optimalni režim terapije, i poboljša profil sigurnost.

Angiogeneza ili proangiogeneza, predstavlja odličan terapijski cilj u liječenju kardiovaskularnih bolesti. Ona je moćan, fiziološki proces, koji je u osnovi prirodan način na koji naše tijelo reagira na smanjenu opskrbu krvlju vitalnih organa, odnosno proces umnožavanja novih kolateralnih krvnih sudova koji trebaju premostiti ishemijom izazvane poremećaje. Veliki broj pretkliničkih studija provedeno je s proteinima, genima i stanicama u cilju tretmana na animalnim modelima sa srčanom ishemijom, kao i na modelima s oboljenjem perifernih arterija. Reproduktivni i kredibilni uspjesi u ovim ranim istraživanjima na životinjama pokrenuli su veliki entuzijazam i očekivanja da bi se ovaj novi terapijski pristup mogao primijeniti na brojnim klinikama u korist milijuna pacijenata koji u zapadnom svijetu pate od kardiovaskularnih bolesti.

Desetljeća kliničkog ispitivanjanja gena i proteina zasnovano na terapijskim osnovama dizajniranim da stimuliraju angiogenezu u uvjetima nedovoljne perfuzije tkiva i organa, je međutim, doživio brojna razočarenja i neuspjehe. Iako su sva pretklinička uvjeravanja, nagovještavala i obećavala da bi terapija angiogeneze sa životinja mogla biti primijenjena na ljudima, i bila u jednom ili drugom modu, ugrađen u ranu fazu kliničkih ispitivanja, regulatorne agencije (npr. FDA u SAD) smatraju da se mora provesti još čitav niz predkliničkih istraživanja prije nego što se ova metoda uvede u svakodnevnu praksu
.

Za komentiranje trebate biti prijavljeni. Prijavite se ili se registrirajte kao novi član.

Molimo Vas da ne šaljete neprimjerene komentare.

ralafasy2154 | 25.04.2021. 7:36

Čini se da su smanjenja ekspresije VEGF-2 i COX-2 zbog liječenja ferulnom kiselinom povezana s inhibicijom angiogeneze. Ovo istraživanje zaključilo je da je FA obećavajuće antiangiogeno terapijsko sredstvo, posebno u ranoj fazi. http://repository.unair.ac.id/104491/