Prije otprilike godinu dana, pacijenti u kliničkom ispitivanju lijeka Merck Alzheimer pod nazivom Verubecestat primili su telefonski poziv iz svojih klinika za pamćenje.

"Prestanite uzimati tablete i odmah vratite preostale u kliniku", rečeno im je. “Test je otkazan.”

Moja supruga i oko 1500 pacijenata s Alzheimerom diljem svijeta vratili su kutije s malim plavim tabletama svojim liječnicima.

Statistička analiza prve tri godine istraživanja pokazala je da nema šanse da lijek djeluje. Test je koštao stotine milijuna dolara bez nade da će ikada pomoći pacijentima ili doći na tržište. Još jedan obećavajući lijek protiv Alzheimera nije uspio.

Prošlog mjeseca, farmaceutski div Pfizer zaustavio je sva svoja istraživanja Alzheimera (i Parkinsonove bolesti) i otpustio svoje istraživače nakon sličnog neuspjeha. Nakon desetljeća istraživanja i milijardi dolara, liječnici i milijuni pacijenata s Alzheimerom i dalje su ostali bez učinkovitih, dugotrajnih farmaceutskih pomagala suočeni s bolešću koja oduzima ljudima njihova sjećanja, njihovu sposobnost da funkcioniraju kao odrasli, njihove osobnosti, a na kraju i njihove živote.

Trenutno postoji samo pet lijekova odobrenih od strane Uprave za hranu i lijekove za liječenje Alzheimerove bolesti. U posljednjih 14 godina odobrena su samo tri lijeka. Najbolje što mogu učiniti je pomoći nekim ljudima na neko vrijeme. Na kraju svi prestanu djelovati. Ništa ne liječi Alzheimerovu bolest i ništa ne daje više od usporavanja napredovanja na neko vrijeme.

Više pokušaja, mnogo promašaja

Gotovo sva klinička ispitivanja Alzheimerovih lijekova ne uspijevaju. Nasuprot tome, gotovo polovica testiranih lijekova protiv raka ima pozitivan učinak. Sve je više priznanja da znanstvenici možda ne razumiju bolest onako dobro kako su mislili. Posve je moguće da je teorija koju su koristili za dizajniranje lijekova pogrešna.

Iza gotovo svih testova na lijekove za Alzheimerovu bolest stoji teorija amiloida. Ljudi koji pate od ove bolesti imaju protein nazvan "amiloid beta" koji se nakuplja u njihovom mozgu u obliku vlakana koja ubijaju moždane stanice. Istraživači su znali za ova amiloidna beta vlakna otkako su ih Alois Alzheimer i Emil Kraepelin pronašli u mozgu Njemice koja je bolovala od rane demencije 1901. Dvojica istraživača su također na obdukciji otkrila čvorove proteina koji je sada poznat kao tau u njezinu mozgu. Ni Alzheimer ni Kraepelin nisu znali što je uzrokovalo degeneraciju, a znanstvenici od tada raspravljaju o ovom pitanju.

Čini se da na tau zaplete utječu amiloidni plakovi.

Amiloid i tau bili su središte većine istraživanja i kliničkih ispitivanja, rekla je Mony De Leon, ravnateljica Centra za zdravlje mozga u NYU Langone Medical Center.

Obično se ta dva proteina ispiru u leđnu tekućinu. Ali kod pacijenata s Alzheimerom, oni se nakupljaju u mozgu, a teorija je da to nakupljanje uzrokuje simptome Alzheimerove bolesti. Ako isključite otvor i zaustavite razvoj novog beta amiloida, zaustavit ćete bolest.

Teorija je malo klimava. Neki ljudi sa svim simptomima Alzheimerove bolesti nemaju nakupljanje beta ili tau u mozgu, a neki ljudi imaju nakupljanje, ali nemaju simptome.

Česta bolest među Amerikancima

Postoji nekoliko oblika bolesti. Najčešći, nazvan sporadični, obično postaje vidljiv kod ljudi starijih od 65 godina. Od otprilike 5 milijuna Amerikanaca s Alzheimerom, većina ima ovaj oblik. Njih oko 200 000, uključujući moju suprugu, ima rani početak, koji pogađa ljude prije nego dođu do 65. Podskup ranog početka Alzheimerove bolesti je obiteljski i povezan je s tri gena. Većina istraživanja temelji se na ideji da su sporadični i rani početak različite manifestacije iste bolesti.

“Iako obiteljska bolest izgleda jako, jako slično sporadičnoj bolesti, postoji šansa da nije”, rekao je Michael Murphy, izvanredni profesor na Sanders-Brown centru za starenje na Sveučilištu Kentucky, u Lexingtonu.

Kod sporadične Alzheimerove bolesti, istraživači već dugo sumnjaju da je problem u tome što se mozak ne može dovoljno brzo riješiti amiloida, dok u obiteljskoj vjeruju da je problem prekomjerna proizvodnja, rekao je de Leon.

Za razliku od tradicionalne teorije koja sve pripisuje amiloidu i tau, Murphy smatra da postoje dokazi da je amiloid samo dio procesa, možda okidač koji pokreće čitav niz događaja koji dovode do Alzheimerove bolesti. Taj je proces vjerojatno daleko kompliciraniji nego što se pretpostavlja, rekao je. "Mislim da je to rani okidač", rekao je Murphy.

Jedna analogija teoriji koja stoji iza potrage za učinkovitim lijekom, prema Costantinu Iadecoli, profesoru neurologije na Weil Cornell Medical Centeru u New Yorku, je poplavljeni stan uzrokovan slomljenom cijevi i začepljenim odvodom. Očigledan način rješavanja problema je popraviti cijev i otvoriti odvod - drugim riječima, zaustaviti protok amiloida i u isto vrijeme pronaći način da ga isperete iz mozga.

Većina lijekova za Alzheimerovu bolest je to isprobala. Nije uspjelo.

Na primjer, studija u Engleskoj pokazala je da čak i ako se amiloid očisti, većina pacijenata i dalje umire od Alzheimerove bolesti.

Drugi čimbenik je da su znanstvenici otkrili da nakupljanje amiloida počinje desetljećima prije prvih simptoma, rekao je Iadecola. Mozak godinama nadoknađuje štetu, a tek kada se iscrpi njegova plastičnost pokazuju se kognitivni simptomi. Do tada je, rekao je, prekasno. Šteta je učinjena.

Svi lijekovi ne uspijevaju, možda zato što je taj model pogrešan.

Također, većina ranih testiranja radi se na miševima, a moguće je da mišja verzija bolesti, stvorena genetskim inženjeringom, nije ista kao ljudska bolest, rekao je Murphy. Ono što djeluje na miševe možda neće djelovati na ljude.

Potreba za inovacijom

Najveći dio koncentracije bio je na amiloidu, a Iadecola je rekao da nije dovoljno usmjereno na splet tau proteina. Oba su prirodni proteini, namjena nepoznata i bilo bi ih teško isključiti, rekao je de Leon.

Trik je u razmatranju biologije vremena - intervenirati prije nego što šteta počne, drugim riječima.

Zahvaljujući modernim slikama i otkrićima u genetici, moguće je uočiti ljude koji će najvjerojatnije dobiti Alzheimerovu bolest. Mogli su se nadzirati slikovnim putem kako bi svaka intervencija mogla doći kada bi od nje bilo najviše koristi. Ta bi intervencija bila slična davanju potencijalnim žrtvama srčanog i moždanog udara statine, koji sprječavaju nakupljanje kolesterolskih plakova u krvi.

Testiraju se i drugi putevi, uključujući angažiranje imunološkog sustava za borbu protiv zapleta. Moglo bi se povećati uklanjanje zapetljaja, potencijalno poboljšanjem sna i kontrolom krvnog tlaka, rekao je de Leon.

U uvodniku u New England Journal of Medicine, Murphy je napisao: “Bilo da je odgovor višestruka strategija ili nešto potpuno nepredviđeno, ovom polju očito su potrebne inovativne ideje. Vrlo je moguće da se bližimo kraju amiloidne hipoteze, a u tom trenutku će nas još jedan ili dva neuspjeha dovesti do toga da olabavimo stisak i pustimo se.”

Za pacijente poput moje supruge, koji se nalaze u onome što je Ronald Reagan nazvao "zalaskom sunca mog života", malo je nade. Za osobe kod kojih je statistički veća vjerojatnost da će oboljeti od Alzheimerove bolesti, nada može biti u prevenciji.