U 1600-ima, liječnici su, iz nedostatka boljih opcija, pacijentima koji su krvarili pokušavali dati transfuzije mlijeka i vina. Kada to nije uspjelo, prešli su na ovčju krv. Brzo se shvatilo da takvi tretmani uzrokuju više štete nego koristi, pa se s vremenom otkrilo da je ljudska krv, donirana od osobe s kompatibilnom krvnom grupom, najučinkovitija. Ta krv se čisti, razdvaja na komponente i provjerava na bolesti kao što je HIV.

Ipak, sadašnji sustav ima svoje nedostatke. U nekim zemljama, zdravstveni sustavi nemaju dovoljno resursa za sigurno prikupljanje, skladištenje i isporuku krvi pacijentima. Čak i u zemljama s adekvatnim resursima, postoji izazov pronalaženja odgovarajuće krvi za zajednice s rijetkim krvnim grupama, često pripadnicima etničkih manjina.

Jednostavno rečeno, ozbiljno krvarenje zahtijeva brzu medicinsku intervenciju. To postaje posebno teško u opasnim i udaljenim područjima poput ratnih zona. Zbog toga su vojni znanstvenici nakon Drugog svjetskog rata počeli istraživati mogućnost proizvodnje umjetne krvi, a istraživanje su nastavili i civilni znanstvenici, pokrenuvši modernu potragu za umjetnom krvlju.

Iako znanstvenici još nisu stvorili potpuno održivu umjetnu krv, postigli su određeni napredak. Umjesto da pokušavaju replicirati kompleksnost pune krvi, fokusirali su se na stvaranje pojedinačnih komponenti krvi: crvenih krvnih stanica za prijenos kisika, bijelih krvnih stanica za borbu protiv infekcija, trombocita za zgrušavanje krvi i plazme za prijenos tvari poput proteina. U većini zemalja, transfuzije se često daju koristeći ove pojedinačne komponente umjesto pune krvi, ovisno o potrebama pacijenta.

Istraživanje umjetne krvi usmjereno je na dvije glavne metode: stvaranje potpuno sintetičkih tvari koje obavljaju iste funkcije kao sastavni dijelovi krvi te korištenje matičnih stanica za proizvodnju biološki identičnih stanica i tvari. Svaki pristup ima svoje prednosti i nedostatke, no stručnjaci predviđaju moguće uvođenje nekih od ovih proizvoda u sljedećih 10 godina, pod uvjetom da klinička ispitivanja budu uspješna.

Biolog matičnih stanica sa Sveučilišta Kyoto, ističe da je doniranje krvi značajno opalo tijekom pandemije zbog ljudi koji ostaju kod kuće. Stoga su napori u proizvodnji krvnih proizvoda ključni kako bi se osigurala stabilna opskrba krvlju, posebice u situacijama s mogućim budućim pandemijama.

Crvene krvne stanice sadrže protein zvan hemoglobin, koji hvata kisik u plućima i distribuira ga drugim organima. Isporuka kisika kritična je funkcija krvi, tako da je uvijek bila važna značajka u bilo kojem istraživanju umjetne krvi. Prvi eksperimenti koji su pokrenuli nade u sintetički put prema krvi koja se može proizvesti dogodili su se tijekom 1950-ih i koristili su čisti hemoglobin, koji su znanstvenici izolirali iz ljudske ili životinjske krvi. Nada je bila da će hemoglobin, čak i bez ostatka arhitekture crvenih krvnih stanica, i dalje moći prenositi kisik. Da je to bio slučaj, znanstvenici bi tada prešli na sintezu hemoglobina u laboratoriju.

Hemoglobin, međutim, ne djeluje dobro izvan crvenih krvnih stanica. Umjesto toga, razgrađuje se u manje dijelove, koji se nakupljaju u jetri i bubrezima, uzrokujući oštećenja. U desetljećima koja su uslijedila, znanstvenici su modificirali kemiju proteina hemoglobina tako da se vežu jedni na druge, otežavajući njihovu razgradnju. Ova tehnika je na kraju odložena nakon što je pregled 16 studija iz 2008. g. koje su uključivale 3700 pacijenata, otkrio da su srčani udari češći i da liječenje pacijenata na ovaj način povećava njihov rizik od smrti za 30%.

Jedno od mogućih objašnjenja za povećani rizik od srčanog udara je da se hemoglobin ne veže samo na kisik - on također ima visok afinitet prema dušikovom oksidu, koji regulira koliko su krvne žile otvorene ili zatvorene. Uvođenje hemoglobina bez stanica poremeti ovaj proces, što bi moglo ograničiti dolazak krvi do organa kao što je srce.

"Zabrljali ste sa sposobnošću tijela da regulira kamo ide krv", rekao je Michael Reade, profesor vojne kirurgije i medicine na Sveučilištu Queensland, u Australiji. "Metode koje su bile primjenjene napuštene su jer nisu dale željene rezultate i od tada je fokus bio na pakiranju hemoglobina, tako da se ne veže na dušikov oksid." Još nije jasno hoće li ovaj pristup funkcionirati.

Napredak je bio spor na sintetičkoj fronti djelomično zato što je krv tako teško proučavati, rekao je potpukovnik Matthew Armstrong, koji proučava dinamiku fluida krvi kao kemijski inženjer na američkoj vojnoj akademiji u West Pointu. "Čim izađe iz tijela, počinje stariti", rekao je. "Ponovljivi eksperiment također je težak jer vam se krv mijenja tijekom dana ovisno o tome jeste li vježbali ili što ste jeli."

Znanstvenici rade na načinima kako produžiti rok trajanja trombocita, na primjer, a njihovo sušenje zamrzavanjem je jedan prijedlog, no poteškoće se počinju pojavljivati kada se resuspendiraju u tekućini.

"Vojska je uložila milijune u proizvodnju replikanta krvi koji bi se koristio za žrtve na bojnom polju, ali to je do sada propalo", rekao je. "Mislim da nisu na odgovarajući način objasnili mehanička svojstva krvi."

Pažljivo razumijevanje viskoznosti sintetičkih krvnih produkata, mehanike njihovog kretanja unutar tekućine i da li dobro odgovaraju stvarnim uvjetima može biti važno, rekao je Armstrong.

Budući da je stvaranje održive umjetne krvi bilo tako izazovno, istraživači su počeli isprobavati drugačiji pristup: manipuliranje matičnim stanicama kako bi postale krvni proizvodi.

Ako znanstvenici na ovaj način mogu bioinženjeringom izraditi krvne proizvode kao što su crvena krvna zrnca ili trombociti, tada će zaobići probleme kompatibilnosti koji su toliko ispunjeni sintetičkim krvnim proizvodima.

Znanstvenici mogu uzeti određenu vrstu matične stanice poznate kao hematopoetske stanice od donora. Te su stanice već sposobne pretvoriti se u bilo koju vrstu krvnih stanica; Istraživači koriste određene signalne molekule kako bi potom naveli matične stanice da prijeđu u određeni krvni proizvod koji žele. Ovaj je proces dobro shvaćen i uspješno se prakticira već dugi niz godina. Zapravo, Eto sa Sveučilišta u Kyotu rekao je da je uspješno dao trombocite proizvedene iz matičnih stanica 52-godišnjoj pacijentici - nešto što je nazvao prvim u svijetu.

"Točka problema se povećava", rekla je Rebecca Griffiths, viša znanstvena suradnica u istraživačkom timu australskog Crvenog križa Lifeblood, budući da jedna matična stanica može proizvesti samo ograničen broj crvenih krvnih stanica. Znanstvenici rade na otklanjanju ovog preloma. U radu iz 2017. Griffiths i suradnici opisali su proces poznat kao "imortalizacija stanica", u kojem su inokulirali stanice ljudskim papiloma virusom kada su bile u ranoj fazi svoje transformacije iz matične stanice u crvena krvna zrnca. "HPV ih sprječava u daljnjem sazrijevanju, što znači da se stanice i dalje mogu replicirati", rekao je Griffiths. Teoretski, ovo pruža održiv izvor crvenih krvnih stanica koji se ne oslanja na redovite donacije matičnih stanica.

Ipak, ova metoda nije bez nedostataka. Crvene krvne stanice ne sadrže jezgru, što osigurava da ostanu dovoljno fleksibilne da se stisnu kroz male krvne žile bez stvaranja ugrušaka. Kada imortalizirane matične stanice odbace svoje jezgre dok se razvijaju u crvene krvne stanice, također bivaju oslobođene od inače potencijalno štetnog HPV-a. Neke od crvenih krvnih stanica stvorenih na ovaj način, međutim, ne gube svoje jezgre ispravno. Istraživači stoga pokušavaju poboljšati strategije imortalizacije kako bi ispravili ovu grešku.

Zagonetka kliničkog ispitivanja

U usporedbi sa sintetičkim produktima, proizvodi iz krvi matičnih stanica imaju prednost kada su klinička ispitivanja u pitanju, rekao je Reade. Diskutabilno je mogu li znanstvenici uopće etički dobiti pristanak pacijenata da se odreknu krvi darivatelja, koja dokazano vrlo dobro funkcionira. Zašto bi se pacijent odlučio za sintetičku alternativu kada neki od dosad testiranih proizvoda imaju povećan rizik od srčanog udara?

No, u stvarnom životu postoje mnoge situacije u kojima krv darivatelja nije opcija. Za ranjenog vojnika na udaljenom bojištu, na primjer, nije važno ako sintetički proizvod od krvi nije tako učinkovit kao darovana krv, jer takvu transfuziju je nemoguće ponuditi. U takvim okolnostima, bolje je pitanje jesu li sintetički proizvodi učinkovitiji od ničega. Ipak, to je znanstveno teško pitanje za ispitivanje, rekao je Reade. "U sredinama u kojima ne možemo obaviti normalnu transfuziju krvi, također je teško provesti kliničko ispitivanje", rekao je.

Bilo bi moguće napraviti retrospektivnu studiju koja bi uspoređivala stope preživljavanja onih kojima je davana umjetna krv u hitnim slučajevima s onima koji nisu, ali to dolazi s ograničenjima pristranosti. Oni koji su primili takav proizvod od umjetne krvi također bi u početku preživjeli ozljedu i mogli bi ipak preživjeti. Oni koji pate od ekstremne traume i odmah umru ne bi bili kandidati za umjetnu krv, pa je moguće da bi studija precijenila dobrobit proizvoda od umjetne krvi.

Ali ako se ovi problemi eksperimentalnog dizajna mogu riješiti, na horizontu je niz tretmana koji izgledaju obećavajuće, rekao je Reade. Bilo kako bilo, ovi napori dokaz su koliko je moderna medicina napredovala od vremena transfuzije mlijeka i vina.